The Total Synthesis Of Mitomycins

            Mitomycins adalah keluarga produk alami yang mengandung aziridin yang diisolasi dari Streptomyces Caespitosus atau Streptomyces Lavendulae. Mereka termasuk mitomisin A, mitomisin B, dan mitomisin C. Bila nama mitomycin berdiri sendiri, biasanya mengacu pada mitomisin C; Ini adalah nama internasional nonproprietary untuk mitomycin C. Struktur utama  dari mitomycin sebagai berikut.

            Secara umum, biosintesis semua mitomicin dilakukan melalui kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), D-glukosamin, dan fosfat karbamoil, untuk membentuk inti mitosana, diikuti dengan langkah pengikatan khusus. Kuncinya terdapat pada intermediet AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifamycin dan ansamycin. Selain itu, mitomicin dapat disintesis dengan menggunakan prekursor mitomicin C. Dengan mekanisme reaksi sebagai berikut.

            Seperti dijelaskan diatas, mitomicin memiliki banyak jenis. Perbedaan antar jenis mitomicin tersebut dapat dilihat dari gugus fungi dan ikatan yang dengan rantai sikliknya. Struktur dari jenis-jenis mitomicin dapat dilihat pada gambar dibawah ini.

            Pada mekanisme sintesis mitomicin kompleksitas masalah muncul dari kebutuhan untuk mengakomodasi fungsionalitas yang sangat interaktif dalam matriks yang agak kompak dan untuk mengatur perkembangan kimiawi seperti untuk mengekspos dan mempertahankan elemen struktur yang rentan saat sintesis terungkap. Sintesis mitomycin adalah zat kimia yang setara dengan berjalan di kulit telur.

Sumber :

Moreau, Bob. 2007. The Total Synthesis of Mitomycins. Organic Supergroup.

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

The Art and Science of Total Synthesis

Total Sintesis Senyawa Tropinone

         Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana). Hal ini telah dikenal dari awal tahun 1800 sampai sat ini yang telah berkembang pesat. Pada perkembangannya Wohler pada tahun 1828 melakukan total sintesis pada urea. Sehingga kemudian berkembang dan pada awal tahun 1900 dilakukan sintesis senyawa golongan alkaloid yaitu tropinone.

          Tropinone adalah alkaloid, yang terkenal disintesis pada tahun 1917 oleh Robert Robinson sebagai prekursor sintetis untuk atropin, komoditas langka selama Perang Dunia I. Tropinone, alkaloid kokain dan atropin semuanya memiliki struktur inti tropane yang sama.

          Sintesis pertama dari tropinone adalah oleh Richard Willstätter pada tahun 1901. Ini dimulai dari sikloheptanon yang tampaknya terkait, namun memerlukan banyak langkah untuk mengenalkan jembatan nitrogen; Hasil keseluruhan untuk jalur sintesis hanya 0,75%. Willstätter sebelumnya telah mensintesis kokain dari tropinone, yang merupakan sintesis dan penjelasan pertama dari struktur kokain.

          Pada tahun 1917 Sintesis oleh Robinson dianggap klasik dalam sintesis total karena kesederhanaan dan pendekatan biomimetiknya. Tropinone adalah molekul bicyclic, tapi reaktan yang digunakan dalam persiapannya cukup sederhana: asam suksinameh, metilamin dan asetonadikarboksilat (atau bahkan aseton). Sintesisnya adalah contoh yang baik dari reaksi biomimetik atau sintesis tipe biogenetik karena biosintesis menggunakan blok bangunan yang sama. Ini juga menunjukkan reaksi tandem dalam sintesis satu pot. Selanjutnya, hasil sintesis adalah 17% dan dengan perbaikan selanjutnya melebihi 90%.

Reaksi ini digambarkan sebagai "reaksi Mannich" ganda intramolekuler untuk alasan yang jelas. Ini tidak unik dalam hal ini, karena orang lain juga mencobanya dalam sintesis piperidin.

          Sebagai pengganti aseton, asam asetonadikarboksilat dikenal sebagai "setara dengan sintetis" gugus asam 1,3-dikarboksilat disebut "kelompok pengaktifan" untuk memfasilitasi reaksi pembentukan cincin. Garam kalsium ada sebagai "penyangga" karena diklaim bahwa hasil yang lebih tinggi dimungkinkan jika reaksinya dilakukan pada "pH fisiologis".

Hal utama yang terlihat dari urutan reaksi di bawah ini adalah:

1.    Penambahan nukleofilik metilamin ke succinaldehida, diikuti dengan hilangnya air untuk menciptakan imina.

2.    Intramolekuler penambahan imina ke unit aldehid kedua dan penutupan ring pertama

3.    Reaksi Mannich intermolekuler dari enolat asetat yang dikarboksilat

4.    Pembentukan enolat baru dan pembentukan imina baru dengan hilangnya air

5.    Reaksi intramolekuler kedua dan penutupan cincin kedua

6.    kehilangan dari 2 kelompok karboksilat menjadi tropinone

          Beberapa penulis benar-benar mencoba untuk mempertahankan salah satu kelompok CO₂H. CO₂R-tropinone memiliki 4 stereoisomer, walaupun ester alkil ecgonidine yang bersangkutan hanya memiliki sepasang enantiomer.

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

K. C. Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed., 39, 44 ± 122.

TOTAL SINTESIS

          Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).Sintesis total pertama senyawa organic dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur ,yang diperlihatkan pada gambar berikut :

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

 

          Salah satu contoh total sintesis yaitu total Sintesis dari Produk Withasomnine Alam dari pyrazole (Matthew Jensen,2015), Withasomnine adalah senyawa yang diisolasi dari somnifera Withania tanaman dan sering digunakan dalam pengobatan Ayurveda tradisional. Ini adalah salah satu dari beberapa produk alami yang dikenal yang berisipyrazole. heterosiklik  Mengingat penemuan kami baru-baru ini dari reaksi halogenasi dari Pyrazole yang menggunakannatrium halida garamdalam hubungannya dengan Oxone®, proyek ini bertujuan untuk menggunakan metode kami dalam sintesis total withasomnine.

          Strategi sintetis adalah untuk membuat withasomnine dari pyrazole oleh serangkaian langkah ringkas yang akan pasangan cincin fenil ke posisi 4, dan membentuk sistem cincin menyatu terhubung ke 1 dan 5- posisi cincin. Cincin fenil akan terhalogenasi dengan menggunakan reaksi halogenasi dijelaskan di atas. Sebuah kopling Suzuki dengan asam phenylboronic akan menginstal gugus fenil diperlukan.cincin menyatu Sistemakan dibentuk menggunakan reaksi alkilasi untuk melampirkan ke 1-posisi, diikuti dengan pembentukan ester xanthate yang akan berfungsi sebagai prekursor untuk reaksi radikal yang harus menyelesaikan siklisasi ke posisi 5 pada cincin, dengan demikian menyelesaikan sintesis.

Sumber :

http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38.

Jensen, Matthew. 2015. Total Synthesis of the Natural Product Withasomnine from Pyrazole.SCARP Research Project.

GUGUS PELINDUNG

          Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap.

          Sebuah kelompok pelindung harus memenuhi sejumlah persyaratan. Sebuah gugus pelindung yang baik harus mudah untuk mengenakan, tanpa generasi pusat stereogenik baru, dan mudah untuk dihilangkan. Untuk melindungi kelompok harus memiliki minimal fungsi tambahan untuk menghindari tempat lanjut reaksi. Gugus pelindung harus membentuk turunan kristal dengan reaksi yang tinggi, hasil yang dapat dengan mudah dipisahkan dari produk samping. Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihilangkan. Gugus pelindung dapat dibelah dalam berbagai kondisi termasuk solvolisis dasar, asam, logam berat, ion fluorida, eliminasi reduktif, eliminasi, hidrogenolisis, oksidasi, reduksi melarutkan logam, substitusi nukleofilik, transisi katalis logam, cahaya dan enzim. Metode elektrolit dan dibantu fotolisis penting dalam metode untuk menghilangkan gugus pelindung. Gugus Photolabile disebut senyawa dikurung atau phototriggers, dilindungi dari radiasi pada panjang gelombang 254-350nm dengan tinggi hasil kuantum.

          Gugus pelindung harus tetap melekat sepanjang sintesis dan mungkin dihapus setelah selesai sintesis. Namun, kelompok-kelompok pelindung tidak dimasukkan ke dalam produk akhir, dengan demikian, penggunaannya membuat reaksi kurang atom ekonomis. Dengan kata lain, penggunaan gugus pelindung kelompok harus dihindari sebisa mungkin. Berbagai gugus pelindung kelompok saat ini tersedia untuk fungsional yang berbeda kelompok. Sebuah gambaran yang sangat singkat yang paling umum digunakan melindungi kelompok diberikan dalam bab ini. Mereka diklasifikasikan menurut kelompok fungsional mereka.

          Kelompok hidroksil harus dilindungi selama oksidasi, asilasi, halogenasi, dehidrasi dan reaksi lain yang rentan. Gugus hidroksil dilindungi dengan membentuk eter alkil mereka, eter alkoksialkil, eter silil dan ester. Namun, eter lebih disukai atas ester karena stabilitas mereka dalam asam asetat dan kondisi dasar.

Alkil eter dan alkoksialkil

Alkil eter umumnya disiapkan dengan penambahan asam-katalis dari alkohol ke alkena atau Sintesis eter Williamson.

          Eter tetrahidropiranil yang stabil untuk basis dan perlindungan akan dihapus oleh asam-katalis hidrolisis. Misalnya, geraniol (1.60) dilindungi sebagai geraniol tetrahidropiranil eter (1.80) di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen. Ini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol 39 hangat.

          Namun, pembentukan THP eter memperkenalkan sebuah pusat stereogenik baru. Pengenalan eter THP ke molekul kiral sehingga menghasilkan pembentukan diastereoisomer. Fenol dilindungi sebagai metil ethers 40, 41, ters-butil eter, eter alil dan benzil eter.

          Miura dan co-workers 42 melaporkan perlindungan fenol oleh alkohol alil di hadapan jumlah katalitik paladium (II) asetat dan titanium (IV) isopropoksida. Reaksi ini sangat umum, namun gagal dalam kasus 3,5-dimethoxyphenol karena pembentukan eksklusif produk C-allylated.

         

          Eter biasanya dapat dihapus oleh asam, dengan derivatif THP 1,79 bereaksi lebih cepat dibandingkan dengan eter tert-butil. Benzil eter dihapus dalam berbagai kondisi seperti hidrogenolisis, melarutkan reduksi logam (Na di NH3) dan HBr (ringan). Metil eter yang cleaved43 dengan refluks dengan EtSNa dan DMF. eter tert-Butil dapat dibelah dengan Asam trifluroacetic (CF3COOH) pada 25 ◦ C.

Sumber :

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung

https://www.academia.edu/3818740/Sintesis_Organik

POLARISABILITAS

          Polarizabilitas adalah pergerakan elektron yang mengakibatkan dipol sesaat dalam suatu molekul Polarisabilitas ini berkaitan dengan massa molekul relatif (Mr) dan bentuk molekul. Pada umumnya, makin banyak jumlah elektron, makin mudah mengalami polarisasi. Karena jumlah elektron berkaitan dengan Mr, maka semakin besar Mr, semakin kuat gaya London. Gaya dispersi London ini termasuk gaya yang relatif lemah, karena interaksi yang terjadi adalah antar molekul nonpolar. Contoh molekul yang mengalami gaya london diantaranya: gas hidrogen, gas nitrogen, metana dan gas-gas mulia.

          Elektron pada suatu atom mengalami pergerakan dalam orbital. Pergerakan atau perpindahan elektron pada suatu atom dapat mengakibatkan tidak meratanya kepadatan elektron pada atom, sehingga atom tersebut mempunyai satu sisi dipol dengan muatan lebih negatif dibandingkan sisi yang lain. Pergerakan ini menimbulkan dipol sesaat. Gambar 3. menggambarkan perbedaan sebaran elektron pada orbital normal dan orbital yang mengalami dipol sesaat. Adanya dipol sesaat menyebabkan molekul yang bersifat non-polar menjadi bersifat agak polar.

GAYA LONDON

          Gaya London adalah gaya tarik lemah yang disebabkan oleh adanya dipol imbasan sesaat. Dipol sesaat pada suatu atom dapat mengimbas atom yang berada di sekitarnya sehingga terjadilah dipol terimbas yang menyebabkan gaya tarik-menarik antara dipol sesaat dengan dipol terimbas. Gaya ini yang disebut sebagai Gaya London.

          Pergerakan elektron yang mengakibatkan dipol sesaat dalam suatu molekul akan bertambah besar apabila molekul tersebut memiliki jumlah elektron yang semakin besar pula. Pergerakan elektron yang mengakibatkan dipol sesaat dalam suatu molekul disebut polarisabilitas. Jumlah elektron yang besar berkaitan dengan massa molekul relatif (Mr) molekul tersebut, sehingga semakin besar Mr suatu molekul, maka semakin besar polarisabilitasnya dan semakin besar pula Gaya Londonnya. Mudahnya suatu atom untuk membentuk dipol sesaat disebut polarisabilitas. Perhatikan contoh soal berikut untuk memahami kaitan jumlah elektron dengan Mr dan bentuk molekul.

    Hal – hal yang mempengaruhi gaya London adalah sebagai berikut :

1.    Ukuran Molekul

a)    Semakin berat dan luas suatu molekul dan atom akan membentuk gaya dispersi yang semakin kuat.

b)    Semakin luas suatu molekul dan atom, rata-rata elektron valensi semakin jauh dari inti. Elektron valensi tersebut akan tertahan lebih kuat dan semakin mudah dapat membentuk dipol sementara.

c)     Distribusi elektron yang mudah di sekeliling molekul atau atom dapat terdistorsi yang disebut dengan polarisabilitas.

2.    Bentuk Molekul

a)    Pada suhu ruang, neopentana berwujud gas, sementara n-pentana berwujud cair.

b)    Gaya dispersi London anatar molekul n-pentana lebih kuat dari pada molekul neopentana.

c)     Bentuk silindris dari molekul n-pentana membuat dapat berkontak satu sama lain daripada bentuk sferis dari neopentana.

Sumber :

http://perpustakaancyber.blogspot.co.id/2013/06/gaya-london-gaya-tarik-dipol-dipol.html

http://rahmani8n.blogspot.co.id/2013/11/kimia-gaya-van-der-waals.html

http://saintpaul50.blogspot.co.id/2014/06/gaya-london.html

GAYA VAN DER WAALS

          Gaya Intermolekul (Van Der Waals) adalah gaya elektromagnetik yang terjadi antara molekul atau antara bagian yang terpisah jauh dari suatu makromolekul.

Gaya Antarmolekul Nonpolar ( Gaya Dispersi/London )

          Gaya tarik antarmolekul nonpolar pertama kali diuraikan oleh ilmuwan fisika,berasal dari Jerman yang bernama Fritz London. Sehingga disebut juga gaya London/Dispersi.

          Molekul nonpolar penyebaran elektron dapat dianggap merata,sehingga molekul nonpolar digambarkan berbentuk bola dengan muatan positif dan negatif berimpit pada pusat atom.

          Gerakan elektron menyebabkan pada saat-saat tertentu dalam waktu yang singkat penyebaran elektron yang awalnya merata menjadi tidak merata sehingga molekul yang awalnya tidak memiliki dipol menjadi memiliki dipol atau menyebabkan muatan positif dan negatif yang awalnya berimpit dipusat bola menjadi memisah. Dipol yang terbentuk dalam waktu yang singkat disebut dipol sesaat.

         

          Karena Ikatan Van Der Waals muncul akibat adanya kepolaran, maka semakin kecil kepolaran molekulnya maka gaya Van Der Waalsnya juga akan makin kecil.

          GAYA VAN DER WAALS dibagi berdasarkan jenis kepolaran partikelnya :

1. Interaksi Ion – Dipol (Molekul Polar)

          Terjadi interaksi (berikatan) / tarik menarik antara ion dengan molekul polar (dipol). Interaksi ini termasuk jenis interaksi yang relatif cukup kuat.

2. Interaksi Dipol – Dipol

          Merupakan interaksi antara sesama molekul polar (dipol). Interaksi ini terjadi antara ekor dan kepala dari molekul itu sendiri. Berlawanan kutub saling tarik menarik dan jika kutubnya sama saling tolak – menolak. Partikel penginduksi dapat berupa ion atau dipol lain.

3. Interaksi Ion – Dipol Terinduksi

          Merupakan antar aksi ion dengan dipol terinduksi. Dipol terinduksi merupakan molekul netral, menjadi dipol akibat induksi partikel bermuatan yang berada didekatnya.  Kemampuan menginduksi ion lebih besar daripada dipol karena muatan ion >>> (lebih besar). Ikatan ini relatif lemah karena kepolaran molekul terinduksi relatif kecil dari dipol permanen.

4. Interaksi Dipol – Dipol Terinduksi

          Molekul dipol dapat membuat molekul netrallain bersifat dipol terinduksi sehingga terjadi antar aksi dipol – dipol terinduksi.Ikatan ini cukup lemah sehingga prosesnya berlangsung lambat.

5. Antar Aksi Dipol Terinduksi – Dipol Terinduksi (Gaya London)

Mekanisme :

a. Pasangan elektron suatu molekul, baik yang bebas maupun yang terikat selalu bergerak mengelilingi inti.

b. Electron yang bergerak dapat mengimbas atau menginduksi sesaat pada tetangga sehingga molekul tetangga menjadi polar terinduksi sesaat.

c. Molekul ini pula dapat menginduksi molekul tetangga lainnya sehingga terbentuk molekul – molekul dipole sesaat.

Sumber :

http://digilib.itb.ac.id/files/disk1/625/jbptitbpp-gdl-departemen-31202-1-transik-a.pdf

http://www.ilmukimia.org/2014/06/gaya-van-der-waals.html

Sitorus, M. 2008. KIMIA ORGANIK FISIK. Yogyakarta: Graha Ilmu.

TAUTOMETRI

          Suatu senyawa karbonil dengan suatu hidrogen alfa yang bersifat asam, dapat berada dalam dua bentuk yang disebut tautomer : suatu tautomer keto dan sebuah tautomer enol. Tautomer adalah isomer-isomer yang berbeda satu dengan yang lainnya hanya pada posisi ikatan rangkap dan sebuah atom hidrogen berhubungan. Tautomer keto suatu senyawa karbonil mempunyai struktur karbonil seperti diharapkan.

Tautomeri Keto-Enol

          Bentuk tautomeri yang paling umum adalah tautomeri antara senyawa karbonil yang mengandung hidrogena dengan bentuk enolnya. Tautomer enol (dari –ena+-ol) yang merupakan suatu alcohol vinilik, terbentuk dengan serah-terima sebuah hidrogen asam dari karbon α ke oksigen karbonil. Karena atom hidrogen berada dalam posisi yang berlainan, kedua bentuk tautometrik ini bukanlah struktur-resonansi, melainkan dua struktur berlainan yang berada dalam kesetimbangan. (harus diingat bahwa struktur-struktur resonansi berbeda hanya dalam posisi elektron). Aseton mempunyai atom hidrogen a bersifat asam, oleh karena itu dapat  terionisasi menghasilkan ion enolat. Ion enolat dapat berada dalam dua bentuk   yaitu bentuk keto dan bentuk enol atau disebut dapat terjadi tautomerisasi.

          Kuantitas relative enol versus keto dalam suatu cairan murni dapat diperkirakan dengan spektroskopi inframerah atau nmr. Aseton terutama ada dalamketo (99,99% menurut prosedur titrasi khusus). Kebanyakan aldehida dan keton yang sederhana juga terutama ada dalam bentuk keto; tetapi, 2,4-pentanadion terdiri dari 80% enol! Bagaimana perbedaan besar ini dapat dijelaskan? Perhatikan struktur tautomer 2,4-pentanadion:

 

                                                                                              

          Bentuk enol tidak hanya memiliki ikatan rangkap berkonjugasi, yang sedikit menambah kestabilan, tetapi juga memiliki susunan yang sedemikian rupa sehingga mmemungkinkan terbentuknya ikatan hidrogen internal, yang membantu menstabilkan tautomer ini.

          Tatomeri dapat mmempengaruhi kereaktivan suatu senyawa. Suatu pengecualian terhadap sifat keton yang tidak mudah teroksidasi, ialah oksidasi keton yang memiliki sekurang-kurangnya suatu hidrogen alfa. Suatu keton yang dapat menjalani tautomeri dapat dioksidasi oleh zat-pengoksidasi kuat pada ikatan rangkap karbon-karbon (dari) tautomer enolnya. Rendemen reaksi ini tidak digunakan untuk kerja sinetik, tetapi  sering digunakan dalam penuturan struktur.

 

                                                                                       

          Sering kali jika kandungan enolnya tinggi maka kedua bentuk dapat diisolasi. Bentuk keto ester asetoasetat murni meleleh pada -39oC sedangkan bentuk enolnya adalah cairan dengan titik leleh -78oC. Masing-masing dapat disimpan selama beberapa hari jika katalisator seperti asam atau basa benar-benar telah dikeluarkan. Bahkan enol paling sederhana yakni vinil alkohol CH =CHOH telah dibuat dalam fase gas pada suhu kamar, dan enol ini mempunyai waktu paruh sekitar 30 menit.

 

          Keberadaan enol sangat dipengaruhi oleh pelarut, konsentrasi, dan suhu. Ester asetoasetat mempunyai kandungan enol 0,4% dalam air dan 19,8% dalam toluena. Dalam hal ini, air mengurangi konsentrasi enol melalui pembentukan ikatan hidrogen dengan karbonil sehingga gugus tersebut kurang bersedia membentuk ikatan hidrogen internal.

 

          Jika ada basa kuat, kedua bentuk enol dan keto dapat kehilangan proton. Anion yang dihasilkan keduanya adalah sama. Oleh karena 19 dan 20 hanya berbeda dalam hal penempatan elektron maka keduanya bukanlah tautomer, tapi bentuk kanonik. Struktur ion enolat yang sebenarnya adalah hibrida dari 19 dan 20, meskipun 20 lebih banyak berkontribusi karena di dalam bentuk ini muatan negatif ada pada atom yang lebih elektronegatif.

Sumber :

http://atom-green.blogspot.co.id/2013/10/tautomeri.html [ Diakses Pada 2 Desember 2016 ].

Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1986. Kimia Organik Jilid 2. Jakarta : Erlangga.

Isaacs, N. S., 1995. Physical Organic Chemistry 2nd Edition. London : Prentice Hall.

March, J., 1985, Advanced Organic Chemistry – Reactions, Mechanisms and Structure 3rd Edition : New York.